05/27/2020
《自然·医学》：刷新认知！最强AD相关基因或能大幅延长癌症患者生存时间！科学家首次证实，癌症转移与先天性基因型有关丨来源：奇点网 洛克菲勒大学Sohail F. Tavazoie团队，又有了让人意外的发现：与阿尔茨海默病关系最强的APOE4基因可能会抑制黑色素瘤的转移，大幅延长患者的生存时间。APOE的这种双面功能，简直让人措手不及。这真是“祸兮福所倚，福兮祸所伏”。Tavazoie的这项研究成果首次证实，遗传自父母的先天性基因型（非后天突变获得）可以影响恶性肿瘤的进展和预后。“患者经常会问‘我为什么这么倒霉？为什么我的癌症会扩散？’作为医生，我们一直没有答案。”Tavazoie说，“我们的这项研究提供了一个解释。”早在2012年之前，Tavazoie团队在研究癌症转移的驱动力时，发现载脂蛋白E（APOE）似乎能抑制黑色素瘤的转移。不过有个困扰他们的问题是，虽然黑色素瘤在发展的过程中会抑制APOE的表达，但是肿瘤外的正常细胞也可以表达APOE啊，为什么黑色素瘤还是会转移呢？当他们想到APOE有3种变体的时候，就豁然开朗。APOE可分为三种亚型，APOE2、APOE3和APOE4，其中APOE4与阿尔茨海默病的关系最为密切，而APOE2可以降低携带者患阿尔茨海默病的风险，APOE3就是普通型。这三种亚型与受体的结合和激活均存在差异。为了验证上述猜想，Tavazoie和他的同事找到了APOE基因分别被人三种APOE基因取代的小鼠，探索了不同APOE基因型对原发性黑色素发展的影响。他们发现，与APOE2小鼠相比，APOE4小鼠的肿瘤体积明显更小，APOE3小鼠肿瘤的体积居中。黑色素瘤转移实验，也得到一样的结论：APOE4小鼠的转移比APOE2更少。这两个小实验初步证实：小鼠自身的不同APOE基因型对黑色素瘤的进展确实有不同的影响。上流式分析发现，与APOE2小鼠相比，APOE4小鼠的肿瘤对CD45+ 白细胞的招募能力增强；而具有免疫抑制能力的Ly6G+ 粒细胞骨髓源性抑制细胞（G-MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞的比例在APOE4小鼠体内较低。此外，自然杀伤细胞（NK）和CD8+ T细胞等有抗肿瘤能力的免疫细胞在APOE4小鼠体内不仅增多，而且这些细胞的活性也增强了，例如颗粒酶B和干扰素-γ的表达增加。基于上面的数据，研究人员认为APOE调节了肿瘤免疫微环境的丰度和功能状态，与APOE2相比，APOE4确实诱发了更强的抗肿瘤免疫反应。研究做到这里，Tavazoie团队已经看到了他们最想要的结果。不过他们还得证实他们观察到的现象之间存在因果关系，而不是简单的相关关系。为了解决这个问题，他们直接特异性去除了小鼠体内的CD4+/CD8+ T细胞，结果APOE2小鼠和APOE4小鼠身上的肿瘤进展就没有差异了。这就说明，APOE与抗肿瘤免疫之间的变化确实存在因果关系。至此，Tavazoie团队近乎完美地在小鼠体内证实，APOE4可以增强小鼠的抗肿瘤能力，抑制小鼠肿瘤的进展。那么这个结论能否从小鼠身上跨越到人体呢？这也关系到这个研究的价值。数据库分析发现，APOE的不同亚型竟然真与黑色素瘤患者的预后有关。携带APOE2的患者中位生存期是2.4年，APOE3纯合体患者的中位生存期是5.2年，携带APOE4的患者中位生存期是10.1年！！总的来说，Tavazoie认为他们的研究证明了“先天性遗传变异会影响恶性肿瘤的进展和患者的预后”这一观点。雨与熊掌不可兼得，3分天注定……..，这些话，你现在觉得有道理么？
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