大开眼界!《Cell》发布microRNA的七种非经典分子机制

大开眼界!《Cell》发布microRNA的七种非经典分子机制

microRNA(miRNA)应该没有几个人不知道的吧,提起microRNA,大家首先想到了什么呢?

负调控靶基因mRNA!

这类研究太老了!

发文章很难!

用miRNA申请国自然基本没啥希望!

。。。。。。

MicroRNA (miRNA) 是一类由内源基因编码的长度约为22 个核苷酸的非编码单链RNA分子,它们在动植物中参与转录后基因表达调控。到目前为止, 在动植物以及病毒中已经发现有28,645个miRNA 分子,已知miRNA最广泛的功能为:靶向负调控基因的mRNA水平,介导其降解但其实还有另外7钟,大家就未必知道了

 

mRNA被多个miRNA的负调控,miRNA可同时负调控多个mRNA

大家可能听说过lncRNA有多达10多种分子机制,印象里miRNA非常单调,但是其实miRNA没有这么简单,今天师兄就让大家大开眼界一番,往后跟别人谈起miRNA的时候,再也不担心懂得少了,而且做实验啦,申请基金啦,思路简直要多少有多少,我们讲一讲miRNA的其他7种非经典分子机制(Cell, 2018)

miRNA的7种非经典分子机制,广泛参与转录前后的调控作用

(1)miRNA的前体pri-miRNA可翻译为多肽

原始的是pri-miRNA,长度大约为300~1000个碱基,pri-miRNA经过一次加工后,成为pre-miRNA即microRNA前体,长度大约为70~90个碱基;pre-miRNA再经过Dicer酶酶切后,成为长约20~24nt的成熟miRNA。

但是这些pri-miRNA(其实就是RNA转录本)居然可以进入到胞质内被核糖体识别为mRNA,翻译为多肽行使生理功能,而这些pri-miRNA翻译而成的多肽段就称之为miPEP(miRNA encoded peptide)。

这篇Nature发现植物中的一类miPEP正反馈作用去促进自身pri-miRNA的转录,促进了改miRNA的积累。

2miRNA可与其他功能蛋白相结合

我们知道miRNA一般和和AGO 蛋白复合体组成RISC复合物,靶向降解目标mRNA转录本,但是有研究表明miRNA还可与其他功能蛋白相结合,发挥非经典调控途径,例如阻碍改蛋白的功能。

2010年发表在Cell上的一篇慢性白血病文章,揭示一个miR-328,其除了经典途径负调控癌基因PIM1,其序列上还有一段U/C序列与CEBPA蛋白的mRNA上一段相似序列,而这段序列也是hnRNP E2(一个RNA结合蛋白)的结合,所以竞争性阻碍了hnRNP E2和CEBPA蛋白的mRNA结合,导致了CEBPA核转录因子表达量上升↑,大家都知道CEBPA是白血病癌基因。

3miRNA可直接激活TLR受体蛋白(非改变表达量)

有多个研究表明,miRNA有可能通过结合TLR受体并激活,虽然没有直接证据证明他们之间有物理性结合。

对!并没有直接证据证明miRNA结合了TLR7,但是理论推测,可能限于技术能力以及实验的复杂程度。

4miRNA可提高蛋白表达水平

大家知道,信使RNA的3’UTR分别中的miRNA结合位点以及AU-rich elements (AREs) 都是高度保守的序列,而有研究发现microRNA miR369-3、microRNAs-Let-7被证明形成RISC复合物之后,结合了ARE序列,促进了靶标mRNA的翻译过程,这两个miRNA具有正反两种调控mRNA的作用。

5miRNA靶向调控线粒体相关基因mRNA

这类miRNA称之为mitomiRs,因为该类miRNA一般都具有同时调控多个线粒体相关基因的mRNA,例如miR-181c可负调控色素C氧化酶亚单位MT-COX1,又可促进MT-COX2的表水平,破坏了正常的线粒体功能。

6miRNA可直接激活基因转录过程

这个研究方向的一定要FISH定位,确定miRNA在核内有分布,否则不适用改分子机制。Hwang et al. (2007)发现miR-29b可调控某些小ncRNA在核内的位置,且被发现可由核孔蛋白泵入到核内。另外有研究发现miR-589复合物可结合cyclooxygenase-2 (COX2)启动子区序列,启动该基因的转录过程。

7miRNA可靶向负调控其他非编码RNA的前体RNA

这个分子机制一定是作用在细胞核内的,Tang et al. (2012)发现miR-709可在细胞核内靶向结合miR-15a和miR-16-1(miRNA簇)的前体RNA,也就是靶向降解了pri-miRNA,这样以来miR-15a和miR-16-1介导的细胞凋亡就被阻止了。

所以啊,miRNA还有多可以去了解的分子机制,千万不要觉得一提miRNA就摇头晃脑,除了负调控的功能外,其他的机制都发在了CNS级别的杂志上了,所以我们总结以下几点研究心得:

①一定要搞清楚miRNA在细胞内的位置信息(FISH技术);

②如果遇到难以解释的miRNA实验现象,不妨多加点钱做个RNA pulldown或者RIP-seq,发现一些未知的miRNA的分子机制;

③如果miRNA分布在胞质里又分布在胞核中,那么很有可能有多条功能;

④在细胞核内分布的miRNA有可能三种机制:负调控RNA前体转录本、调控基因转录、介导RNA在核内的分布。

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备注:入群学习

从以下20个热点入手,每天给大家分享干货:

1

miRNA非经典机制

11

肠道菌群

2

lncRNA的10种机制

12

细胞自噬

3

circRNA

13

细胞焦亡、铁死亡

4

ceRNA

14

间充质干细胞

5

转录因子

15

肿瘤干细胞

6

可变剪接

16

外泌体

7

SNP

17

氧化应激

8

泛素化修饰

18

调节性T细胞

9

组蛋白修饰

19

RNA甲基化修饰

10

蛋白激酶和磷酸酶

20

肿瘤微环境

而这些研究方向参与疾病发生发展过程的分子机制,可以归纳总结为一下几类研究:

①分子(DNA、RNA、蛋白质、小分子)的表观遗传修饰;

②分子拷贝数的表达变化差异;

③RNA分子的剪接加工、出核、细胞组织水平的时空变化研究;

④特殊的一群细胞类型研究、细胞通讯微环境研究;

⑤具有临床应用潜力的新技术(CRIPSR)或者载体(膜结构、细胞等);

⑥关注细胞生理学现象:自噬、凋亡、线粒体失功等;

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