Cell背靠背 | 突破!肿瘤免疫疗法或将迎来变革,首次证明TREM2在肿瘤免疫的关键作用

                                      

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免疫检查点疗法释放了对肿瘤的T细胞控制,但受到免疫抑制性髓样细胞的破坏。TREM2是一种髓样受体,可在阿尔茨海默氏病期间传递维持小胶质细胞反应的细胞内信号。肿瘤中也有TREM2 +巨噬细胞的报道,但TREM2在肿瘤免疫反应中的影响尚未得到解决。

2020年8月11日,华盛顿大学医学院Marco Colonna团队在Cell 在线发表题为“TREM2 Modulation Remodels the Tumor Myeloid Landscape Enhancing Anti-PD-1 Immunotherapy”的研究论文,该研究发现Trem2 – / –小鼠比野生型小鼠对各种癌症的生长更有抵抗力,并且对抗PD-1免疫疗法的反应更强。此外,与抗PD-1结合使用抗TREM2 mAb可以抑制肿瘤生长并促进肿瘤消退。 

scRNA-seq显示,TREM2缺失和抗TREM2均与肿瘤浸润中缺乏的MRC1 +和CX3CR1 +巨噬细胞相关,并与表达促进改善T细胞反应的免疫刺激分子的髓系亚群的扩张并行。TREM2在200多种人类癌症病例的肿瘤巨噬细胞中表达,并且与两种癌症的延长生存率呈负相关。因此,TREM2可能靶向修饰肿瘤髓系浸润并增强检查点免疫治疗。

另外,以色列魏兹曼研究所Ido Amit团队在Cell 在线发表题为“Coupled scRNA-Seq and Intracellular Protein Activity Reveal an Immunosuppressive Role of TREM2 in Cancer”的研究论文,该研究通过分析免疫信号传导,转录因子组合和代谢活性的不同细胞内特征,证明了INs-seq在发现新的免疫子集方面的广泛用途。该研究发现了新型Arg1 + Trem2 +调节性髓样(Mreg)细胞,并鉴定了标记,代谢活性和与这些细胞相关的途径。小鼠Trem2的遗传缺失抑制了肿瘤内Mreg细胞的积累,导致功能异常的CD8 + T细胞显著减少,并减少了肿瘤的生长。这项研究将INs-seq建立为阐明整合的转录和细胞内图谱的广泛应用技术,并确定了肿瘤中髓样抑制细胞的分子标记。

免疫系统对肿瘤的发展和进程起着重要的对抗作用,有效消除了免疫原性癌细胞。为了逃避免疫监视,癌细胞减弱了其免疫原性特征,并诱导出主动抑制免疫反应的微环境。抑制机制通过参与免疫检查点【例如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)和程序性死亡1(PD-1)】直接影响T细胞反应。肿瘤还可以选择髓样细胞来积极抑制抗肿瘤T细胞反应。髓样细胞构成许多肿瘤微环境的重要细胞部分,并已显示出通过多种机制抑制T细胞应答。

尽管通常被认为是抑制性细胞,但最近的高维分析研究表明,肿瘤浸润性髓样细胞异质性很强,实际上可能包括免疫刺激和免疫抑制子集。免疫刺激性髓样细胞包括1型树突状细胞(DC1s)和M1类IFN-γ诱导的巨噬细胞。抑制性髓样细胞包括M2样巨噬细胞,以及异源的髓样祖细胞和未成熟的髓样细胞,统称为髓样来源的抑制细胞(MDSC)。因此,从肿瘤中消除抑制性髓样细胞,阻断其功能或诱导具有免疫刺激特性的髓样细胞可能构成改善免疫治疗策略的重要方法,也许与检查点阻断协同作用。

最近,注意力集中在表达细胞表面受体TREM2的巨噬细胞的独特子集上。TREM2是Ig超家族的激活受体,它与脂质结合并通过衔接子DAP12传递细胞内信号。DAP12募集蛋白质酪氨酸激酶Syk,该酪氨酸引发一系列酪氨酸磷酸化事件,从而激活下游介质如PLCγ2,PI-3K,Vav,mTOR和MAPK,最终导致细胞激活。尽管TREM2在细胞表面表达,但它被金属蛋白酶从细胞表面切割下来并作为可溶性TREM2(sTREM2)释放。TREM2切割可能调节细胞活化;此外,有人提出可溶性TREM2可以促进邻近细胞的存活。

在小胶质细胞中,TREM2具有维持小胶质对神经退行性病变(例如阿尔茨海默氏病)的反应的能力。但是,TREM2在参与宿主防御和代谢的几个外周巨噬细胞群体中也有表达。

在肺部急性病毒感染期间,TREM2 +巨噬细胞释放sTREM2,从而抑制巨噬细胞凋亡,导致肺巨噬细胞前馈扩增,从而将急性感染转化为慢性炎性疾病。在脂肪组织中,TREM2维持了脂质相关巨噬细胞(LAM)的存在,从而阻止了高脂饮食引起的代谢异常。在动脉粥样硬化中,TREM2 +巨噬细胞富含动脉粥样硬化病变,并专门从事脂质分解代谢。在肝脏中,与循环单核细胞不同的巨噬细胞的TREM2 + CD9 +子集在肝硬化期间扩展并促进纤维化。在皮肤中,TREM2 +真皮巨噬细胞分泌抑素M,其通过将毛囊干细胞维持在静止状态来抑制头发生长。肿瘤中也有TREM2 +巨噬细胞的报道,但TREM2在肿瘤免疫反应中的影响尚未得到解决。

在这里,研究人员发现Trem2 – / –小鼠对肿瘤生长的抵抗力比使用3-甲基胆碱(MCA)诱导的肉瘤,结直肠癌和乳腺肿瘤模型的野生型(WT)小鼠强。TREM2缺乏与巨噬细胞亚群的改变和肿瘤内CD8 + T细胞的增加有关,其中一些表达PD-1。该观察结果促使研究人员提出疑问,即TREM2阻滞剂是否可以增强由检查点免疫疗法介导的抗肿瘤反应。

首先,该研究证明抗PD-1免疫疗法在TREM2缺乏症中比野生型荷瘤小鼠更有效。此外,向荷瘤小鼠施用Fc突变的抗TREM2单克隆抗体(mAb)使肿瘤生长钝化,并大大增强了抗PD-1免疫疗法的功效。通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析骨髓细胞,发现TREM2缺乏和抗TREM2 mAb治疗均触发了浸润肿瘤的巨噬细胞群的显著变化:CX3CR1 +和MRC1 +巨噬细胞亚群下降,而新亚群表达潜在地诱导了免疫刺激分子。

与小鼠数据一样,该研究发现TREM2是200多种人类肿瘤中浸润性巨噬细胞的标志物。此外,在结肠直肠癌(CRC)和三阴性乳腺癌(TNBC)中,TREM2表达与更高的总生存率和无复发生存率成反比。总而言之,通过抗TREM2 mAb重塑与肿瘤相关的巨噬细胞是补充检查点免疫疗法的有希望的途径。

参考消息:

DOI:10.1016/j.cell.2020.07.013

DOI:10.1016/j.cell.2020.06.032

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