Nat. Metab. | 癌细胞生存的关键—去除硒毒性的机制

原创

王初课题组CW


王初课题组

今天

    大家好,今天给大家分享一篇最近发表在Nature Metabolism上的文章,文章的通讯作者是来自美国马萨诸塞大学医学院的Dohoon Kim博士。Kim博士的研究兴趣主要是利用有毒代谢物杀死癌细胞,以及有毒代谢物在衰老和神经退行性疾病的潜在作用。

    体内代谢物的变化是一种重要癌症的标志物,因此靶向癌细胞中生产必需代谢物的酶是治疗手段之一,但是这些代谢物往往可能存在其他的补救途径。因此在本文中,作者另辟蹊径,尝试在癌细胞中寻找能阻止有毒代谢产物积累的代谢酶,通过靶向调控这些酶的活性使有毒代谢物在癌细胞中累积,从而来抑制其生长。

 作者首先通过人代谢物网络与NIH毒理学数据网络(Toxicology Data Network,TOXNET)比对,识别出了内源性的有毒代谢物以及催化这些底物的酶。随后利用CRISPR-Cas9基因技术对编码各个酶的基因进行破坏后,来观察细胞的活力,发现SEPHS2敲除能明显癌细胞的细胞活性,促进细胞死亡。但是对于正常细胞,SEPHS2敲除并无明显影响。作者在乳腺癌原位异种移植肿瘤模型中和临床样品中等体内实验进一步证实了SEPHS2的表达对于癌细胞的生存至关重要。

     SEPHS2可以将硒化物(SEPHS2的底物)磷酸化为硒磷酸,进而代谢为硒代半胱氨酸,参与人体内25种硒蛋白的合成。作者在非转化细胞的正常细胞中,发现SEPHS2的敲除确实能降低体内的硒蛋白的表达,但是不影响其正常的生长速率。因此,作者猜想癌细胞中可能拥有正常细胞中不需要的去除硒毒性的机制。为了验证这个猜想,随后这种通过CRISPR技术筛选出对于癌细胞吸收硒的关键的SLC7A11蛋白,并发现SLC7A11(胱氨酸-谷氨酸反向转运体(xCT)的组成成分)的高表达能促进导致胱氨酸向胞内运输,而胱氨酸可以在体内进一步转化为半胱氨酸,外排至胞外的半胱氨酸能还原亚硒酸盐生成硒化物(selenide),而硒化物能够促进GPX4等硒蛋白表达,能够保护癌症应对来自铁死亡、营养缺乏和缺氧方面的压力。考虑到硒化物同时也是一种高毒性的挥发性代谢物,作者通过发展了一种新的检测细胞内硒化物的方法,最终验证了SEPHS2能够通过硒代半胱氨酸的合成途径来减少硒化物在细胞内的累积,从而形成在癌细胞的去除硒毒性的机制,帮助癌细胞来应对这种毒性代谢物的累积压力。

     总之,作者发现了SLC7A11/xCT系统介导了硒的摄入以及硒代半胱氨酸合成途径在癌细胞中的异常激活,这种异常激活有助于硒蛋白的表达从而保护癌细胞来自铁死亡、营养缺乏和缺氧方面的压力。同时,SEPHS2不仅参与了硒代半胱氨酸合成,也能通过该合成途径中来对产生的高毒性硒化物进行解毒作用。

本文作者:TH

原文链接:https://doi.org/10.1038/s42255-020-0224-7

原文引用:DOI: 10.1038/s42255-020-0224-7

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