「一针下去,秒变年轻」!Nature 最新研究揭示 CAR-T 疗法全新应用

原创 我演戈多 丁香学术 4天前

uPAR在所有衰老模型的细胞里都上调

清除uPAR的细胞可以减缓肝脏纤维化模型

数千年来,「长生不老」一直是人类所追寻的终极目标之一。随着我们对人体的了解深入到了细胞和分子层面,抗衰老药物的研发也变得不再遥远。

作为一种全新的癌症免疫疗法,嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,CAR-T 疗法)被认为是未来癌症治疗的希望之星。由于 T 细胞在人体生理学和病理学的重要功能,医学界开始发现 CAR-T 的应用不应该被局限在癌症治疗领域,越来越多的研究证明 CAR-T 在医学领域的应用有着无限可能

图片来源:Nature

2020 年 6 月 17 日,来自美国 Memorial Sloan Kettering Cancer Center 的 Michel Sadelain 与 Scott W. Lowe 一起带领团队在 Nature 在线发表了题为《Senolytic CAR T cells reverse senescence-associated pathologies》的研究 [1]报道了使用长寿 CAR-T 细胞逆转衰老相关疾病的可能

研究内容

图片来源:Nature

为了让 CAR-T 细胞精准找到衰老的细胞,研究人员首先需要在衰老细胞上找到特异性表面抗原。通过 RNA-Seq,研究人员从三个经典的体内外衰老模型中筛选出多个普遍上调的基因,并进一步将范围缩小到 8 个编码膜蛋白的基因。

为了让 CAR-T 细胞精准地定位衰老细胞,研究人员随后排除了在其他正常细胞高度表达的蛋白,并最后将目光落在了编码尿激酶型纤溶酶原激活物受体(urokinase-type plasminogen activator receptor,uPAR)的基因 PLAUR 之上。在所有衰老模型中,研究人员都发现 uPAR 在细胞膜上的显著上调,而且患有衰老相关的病人样品中,uPAR 的表达也显著提高。这些数据意味着 uPAR 可能是一个优秀的抗衰老 CAR-T 细胞靶标

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随后,研究人员设计了靶向小鼠 uPAR 的 m.uPAR-h.28z CAR-T 细胞 ,并先后在体外和体内进行了验证,m.uPAR-h.28z CAR-T 细胞表现出了非常出色的针对衰老细胞的细胞毒性。在肝过表达致癌基因 NRAS 诱导细胞衰老的动物模型中,作者团队证明了 m.uPAR-h.28z CAR-T 细胞能够有效清除小鼠肝脏中的衰老细胞

免疫组学分析也发现 m.uPAR-h.28z CAR-T 细胞在衰老组织中的聚集,并呈现出明显的效应记忆性 T 细胞表型。在注射 15 天后,研究人员也没有观测到显著的 T 细胞耗竭现象。这些数据证明 m.uPAR-h.28z CAR-T 细胞是一种有效、稳定的衰老细胞清除工具

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在验证了 m.uPAR-h.28z CAR-T 细胞能否特异性清除衰老细胞后,研究人员探究了这项技术在小鼠衰老疾病模型中的价值。肝脏纤维化是一种典型的细胞衰老相关疾病,表现在机体衰老后,细胞外基质在肝脏组织中的堆积,过多的肝脏纤维化最终可能会导致肝硬化和严重损伤身体健康。

为了模拟体内完整的免疫竞争环境,作者重新构建了小鼠 m.uPAR-m.28z CAR-T 细胞。从衰老导致的肝纤维化入手,作者团队在小鼠模型中研究了 m.uPAR-m.28z CAR-T 细胞能否抑制肝脏纤维化过程。体内实验数据显示 m.uPAR-m.28z CAR-T 细胞有效杀伤肝脏中的衰老细胞,并显著降低肝脏中纤维组织的堆积。一系列炎症和肝损伤相关的标记物在 CAR-T 细胞注射组中都出现了显著的下降,意味着 m.uPAR-m.28z CAR-T 细胞有效阻止了小鼠肝组织的衰老

图片来源:Nature

最后,作者在小鼠非酒精性脂肪性肝炎(NASH)模型中验证了 m.uPAR-m.28z CAR-T 细胞的治疗效果。m.uPAR-m.28z CAR-T 细胞可以有效清除 NASH 肝脏中的衰老细胞,减少肝脏纤维化以及改善肝功能。这些数据证明了 CAR-T 细胞疗法能够在体内阻止肝脏细胞的衰老

研究意义

图片来源:Nature

CAR-T 细胞疗法作为一种炙手可热的癌症疗法,本次别开生面的被用于清除衰老细胞。在癌症治疗中,找到癌细胞特异性的表面抗原是 CAR-T 疗法最大的挑战。为了特异性的杀伤衰老细胞,作者从多种衰老模型中筛选,并确认了 uPAR 可以作为靶向衰老细胞的表面抗原。构建靶向 uPAR 的 CAR-T 细胞后,作者发现该方法可以有效在体外和体内特异性清楚衰老细胞,提供了利用 CAR-T 疗法治疗衰老相关疾病的可能

但 CAR-T 疗法在癌症治疗的临床应用中已经被证明会促进细胞因子释放,并诱发细胞因子风暴给患者带来极大的副作用。尽管作者在动物实验中初步排除了这种风险,但该方法在临床实践中的安全性如何还需要进一步研究

延伸阅读

衰老领域是近年来的热点问题,关于抗衰老疗法的研究也频频登上顶刊。

图片来源:Cell

2017 年,来自荷兰伊拉斯姆斯大学的 Peter L.J. de Keizer 教授带领团队在 Cell 上发表了《Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging》的论文 [2]报道了一种 FOXO4 肽段能够特异性诱发衰老细胞的凋亡,并以此恢复化学毒性和衰老导致的组织稳态异常

图片来源:Nature Medicine

2018 年,来自梅奥诊所 James L Kirkland 团队在 Nature Medicine 上发表了题为《Senolytics Improve Physical Function and Increase Lifespan in Old Age》的研究 [3],也报道了多种能够延缓衰老、延长寿命的抗衰老小分子化合物

图片来源:Nature

另一方面,CAR-T 细胞也开始被用来治疗癌症以外的疾病。2019 年,来自宾夕法尼亚大学的 Jonathan A. Epstein 教授 Nature 上发表了题为《Targeting Cardiac Fibrosis With Engineered T Cells》的论文 [4],报道了 CAR-T 疗法在心脏纤维化治疗中的应用

图片来源:Current Opinion in HIV and AIDS

CAR-T 疗法在艾滋病的应用的历史也已经非常久远,2018 年,华盛顿大学的学者在 Current Opinion in HIV and AIDS 发表的综述《CAR T Cell Approaches to HIV Cure》就系统的介绍了这个领域发展与未来方向 [5]

此前的抗衰老药物效力不强或者副作用明显,此次将 CAR-T 细胞用于抗衰老治疗或许能够为整个领域的发展带来新的契机

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参考文献:

1. Amor, C., et al., Senolytic CAR T cells reverse senescence-associated pathologies. Nature, 2020.

2. Baar, M.P., et al., Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging. Cell, 2017. 169(1): p. 132-147.e16.

3. Xu, M., et al., Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age. Nature medicine, 2018. 24(8): p. 1246-1256.

4. Aghajanian, H., et al., Targeting cardiac fibrosis with engineered T cells. Nature, 2019. 573(7774): p. 430-433.

5. Kuhlmann, A.-S., C.W. Peterson, and H.-P. Kiem, Chimeric antigen receptor T-cell approaches to HIV cure. Current opinion in HIV and AIDS, 2018. 13(5): p. 446-453.

题图来源:站酷海洛 Plus

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