Cell | 病从口入:口腔和肠道共命运

撰文 | 我的闺蜜老红帽责编 | 兮古人云:病从口入。越来越多的工作指出,在消化道疾病的发生发展中,包括肠炎(inflammatory bowel disease,简称IBD)和结肠癌(colorectal cancer)【1-3】,“口-肠轴”(mouth-gut axis)的存在及其重要意义。口腔是除了肠道外,肠炎的重要感染源之一,而且罹患牙周炎的患者,肠炎发病概率也要高于没有口腔疾病的人群。

动物实验也证实,肠炎小鼠同样会伴随牙周炎,而牙周炎的严重程度与回肠炎(ileitis)严重程度呈现正相关趋势【4】。以上这些事实都表明,口腔炎症与肠道炎症很可能相互关联,但是,口腔炎症如何影响肠道疾病的发生和进程的,仍旧不得而知。2020年6月16日,来自美国密歇根大学的Nobuhiko Kamada研究组在Cell上发表题为The Intermucosal Connection between the Mouth and Gut in Commensal Pathobiont-Driven Colitis的文章,牙周炎可以导致口腔菌群紊乱,致病菌扩增,而致病菌自身以及其所诱导产生的TH17细胞迁移至肠道,引发肠炎。

首先,作者通过小鼠牙周炎模型和DSS所诱导的肠炎模型,发现同时罹患两种炎症的小鼠与各对照组相比,体重下降格外剧烈,肠道粘膜炎症格外严重。接下来,作者通过质谱流式细胞技术(CyTOF)发现和传统流式细胞术证实,仅罹患牙周炎的小鼠,肠道中发现Th17细胞的富集。

而同时罹患牙周炎和肠炎的小鼠,肠道中静息状态和活化状态的Th17细胞都发生显著的富集和扩增。这些结果说明,牙周炎可以显著加重肠道炎症,并诱导Th17细胞的扩增。接下来,作者研究小鼠牙周炎模型和DSS所诱导的肠炎模型中,口腔菌群和肠道菌群的变化情况。作者发现和证实,牙周炎可以导致口腔菌群紊乱。并且,肠杆菌科(Enterobacteriaceae)的含量在口腔和肠道粘膜中均占主要地位。

作者还发现,是肠杆菌科的Klebsiella spp.Enterobacter spp.两种菌含量最高。值得注意的是,牙周炎小鼠在没有DSS诱导,即未罹患肠炎的情况下,肠道菌群变化不大。这些结果说明,口腔菌群紊乱与肠道菌群异常息息相关,而健康的肠道菌群可以在一定程度上抑制来自口腔的菌群植入。报道指出,炎症小体活化所诱导分泌的IL-1b在小鼠病原体所诱导的肠炎模型中起到至关重要的作用【5】。而罹患牙周炎的患者IL-1b的水平也明显升高【6】。作者发现,从牙周炎小鼠口腔提取菌群,并植入无菌小鼠中,小鼠肠道的炎症小体会呈现活化的状态,并且小鼠IL-1b主要来源于炎症状态的巨噬细胞(Ly6CloMHC-IIhiCD64hi )。

作者还发现,同时注射IL-1b受体拮抗剂Anakinra可以显著缓解肠炎症状。这些结果说明,口腔菌群在肠道中通过活化炎症小体,分泌IL-1b来诱导肠炎。牙周炎小鼠除了会通过迁移到肠道的菌群影响肠炎的进程,是否还有可能通过免疫细胞呢?前面第一部分结果表明,同时罹患牙周炎和肠炎的小鼠,肠道粘膜会富集大量Th17细胞。

作者发现,牙周炎小鼠的颈部淋巴结富集大量的Th17细胞,而有报道指出,颈部淋巴结的免疫细胞可以迁移到全身大部分器官,包括肠道【7】,作者将从颈部淋巴结提取的Th17细胞转输到Rag1-/-小鼠体内,同时伴随植入牙周炎小鼠菌群,小鼠就会罹患肠炎,而仅转输Th17细胞则不会,这些结果表明,牙周炎所导致的口腔菌群紊乱,可以诱导Th17的产生,而迁移到肠道的Th17在细菌抗原的作用下发生扩增,从而加速肠炎的发病进程。综上所述,作者阐明了口腔细菌感染对口腔之外的器官的影响。牙周炎所导致的口腔紊乱的菌群,通过消化系统进入肠道,活化炎症小体,引发肠炎。与此同时,菌群紊乱所诱导的TH17细胞,同样迁移至肠道,并在肠道富集和扩增。简而言之,发炎的口腔通过向肠道输入菌群和Th17细胞两种方式,加重肠道炎症。

原文链接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.048

制版人:十一

参考文献

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