Cell背靠背 | 脑部恶性肿瘤微环境分析

撰文 | 我的闺蜜老红帽责编 | 兮脑部恶性肿瘤(Brain malignancies)指的是在大脑中产生的肿瘤,比如胶质瘤(gliomas)和胶质母细胞瘤(glioblastomas),以及起源于其他部位,但是转移到脑部的肿瘤(brain metastases,简称BrMs),包括黑色素瘤(melanoma),乳腺癌和肺癌【1】。

对于胶质瘤来讲,异柠檬酸脱氢酶发生突变(isocitrate dehydrogenase,简称IDH mut)的病人情况相对较轻,若没有发生突变(IDH野生型),则较为严重,往往是已处于第四期的胶质母细胞瘤。

尽管病人罹患脑瘤后可以通过“手术治疗加放疗(radiation)或替莫挫胺(temozolomide )化疗标准”进行治疗【2】,但是,胶质瘤的生存率很低【3】,而BrMs生存率更低,甚至需要以月计算【4】。鉴于目前脑瘤的治疗效果不尽人意,学界开始认识到,广泛和深入的研究脑瘤是如何在所在的肿瘤微环境(brain tumor microenvironment,简称TME)中发生发展,很可能为肿瘤治疗提供新靶点和新的治疗手段【5】。

目前,免疫检查点阻断法(Immune checkpoint blockade,简称ICB),过继性免疫疗法(adoptive cell therapy)和疫苗是肿瘤的三大免疫疗法。当然,这些疗法还远达不到完美,究其原因,除了肿瘤细胞的内在因素外,脑瘤微环境中的免疫抑制性因素,包括肿瘤相关的巨噬细胞(Tumor-associated macrophages,简称TAMs)也发挥了重要作用【6,7】。

小鼠系谱追踪实验(Lineage-tracing experiments)显示,脑部TAM可以分为两类,一是来源于组织驻留的小胶质细胞,二是由外周循环系统募集的单核细胞来源的巨噬细胞(monocyte-derived macrophages,简称MDMs)。这些细胞可以整合肿瘤发生发展不同阶段的细胞因子,生长因子以及一些刺激因素等信息并产生相应应答。但是,这两类TAM,以及其他肿瘤微环境中的免疫细胞,究竟对人类脑瘤发生发展起到何种作用,仍旧不得而知。

2020年5月28日,来自瑞士洛桑大学的Johanna Joyce研究组在Cell杂志上发现题为Interrogation of the Microenvironmental Landscape in Brain Tumors Reveals Disease-Specific Alterations of Immune Cells的文章,通过多种实验手段系统性分析低级/高级胶质瘤和BrMs的肿瘤微环境,发现不同类型的脑瘤,其肿瘤微环境中不同免疫细胞的富集和应答也截然不同。

首先,作者分析了脑瘤微环境中的免疫细胞。作者的研究对象来源于100余个临床样本,包括正常脑部组织和低级胶质瘤,高级胶质瘤以及黑色素瘤,乳腺癌和肺癌来源的BrMs等脑瘤组织,并重点分析了14类主要免疫细胞。

作者发现,肿瘤组织中的髓样细胞(myeloid cells)水平要远高于正常组织。并且,综合分析14类免疫细胞的水平,可以将上述组织分为3类:

第一类,正常组织和IDH突变胶质瘤,主要由小胶质细胞和少量免疫细胞组成。第二类,IDH野生型胶质瘤和一些BrMs,富集MDMs和一些中性粒细胞。第三类,绝大部分的BrMs和一小部分胶质瘤,免疫细胞种类非常丰富,并伴随T细胞和中性粒细胞的浸润。

上述这些结果说明,小胶质细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和T细胞是脑瘤微环境中主要的免疫细胞类型。接下来,作者就上述几种细胞类型进行具体分析。作者发现,肿瘤微环境中各细胞的转录谱变化与肿瘤类型以及肿瘤位置都相关。作者按照肿瘤类型(胶质瘤,BrM)和细胞类型(小胶质细胞和巨噬细胞)这两个变量将数据分为4组。

首先针对各肿瘤组织的共性进行分析,发现与正常组织相比,肿瘤组织的小胶质细胞和巨噬细胞的应答主要集中在下面三个方面:第一,肿瘤微环境,包括血管增生(Angiogenesis)和低氧(Hypoxia)。第二,炎症。第三,免疫细胞活化,包括TNF⍺信号通路,Interferon ⍺信号通路,Interferon r-IL2-STAT5信号通路和IL6-JAK-STAT3信号通路等。

再下来,作者分析各种细胞在不同肿瘤组织中的差异,发现I型干扰素信号通路在BrM的胶质细胞和巨噬细胞,以及胶质瘤中的巨噬细胞中发生活化,而在胶质瘤中的小胶质细胞中却没有。而胶质瘤和BrM的巨噬细胞都出现TH17相关应答以及与其他免疫细胞的作用。这些结果都说明,脑瘤微环境中小胶质细胞和巨噬细胞存在富有层次的活化状态。最后,作者集中分析胶质瘤这一脑瘤类型。作者发现,在胶质瘤中,小胶质细胞和巨噬细胞处于不同的位置,巨噬细胞更接近CD31+血管结构。作者还比较了IDH突变以及IDH野生这两类胶质瘤,发现巨噬细胞在这两类脑瘤中的表现截然不同,并且,肿瘤微环境有助于IDH野生型胶质瘤细胞胞外基质的构建和发挥功能。这份工作采用高深度,多组学的方法来研究分析肿瘤微环境,并且还比较了胶质瘤和BrM两种脑瘤,发现和确定肿瘤微环境中的免疫细胞类型和状态取决于肿瘤的来源以及IDH是否发生突变。

与此同时,来自瑞士苏黎世大学的Burkhard Becher研究组在同一期Cell杂志上背靠背发表题为Single-Cell Mapping of Human Brain Cancer Reveals Tumor-Specific Instructionof Tissue-Invading Leukocytes的文章,同样分析了脑瘤微环境的免疫细胞差异,得到了十分类似的结论

这两篇文章的区别集中在研究方法上。Johanna Joyce研究组综合了流式细胞术,RNA测序技术,免疫荧光以及酶联免疫印记实验等传统细胞生物学研究方法,而Burkhard Becher研究组则主要采用最新的单细胞测序(high-dimensional single-cell profiling,简称CyTOF)。异曲同工,殊途同归。

原文链接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.007https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.055 参考文献[1]Cagney, D.N., Martin, A.M., Catalano, P.J., Redig, A.J., Lin, N.U., Lee, E.Q., Wen, P.Y., Dunn, I.F., Bi, W.L., Weiss, S.E., et al. (2017). Incidence and prog- nosis of patients with brain metastases at diagnosis of systemic malignancy: a population-based study. Neuro-oncol. 19, 1511–1521.

[2]Stupp, R., Mason, W.P., van den Bent, M.J., Weller, M., Fisher, B., Taphoorn, M.J., Belanger, K., Brandes, A.A., Marosi, C., Bogdahn, U., et al.; European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radio- therapy Groups; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (2005). Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glio- blastoma. N. Engl. J. Med. 352, 987–996.

[3]Aldape, K., Brindle, K.M., Chesler, L., Chopra, R., Gajjar, A., Gilbert, M.R., Got- tardo, N., Gutmann, D.H., Hargrave, D., Holland, E.C., et al. (2019). Challenges to curing primary brain tumours. Nat. Rev. Clin. Oncol. 16, 509–520.

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[5]Klemm, F., and Joyce, J.A. (2015). Microenvironmental regulation of therapeu- tic response in cancer. Trends Cell Biol. 25, 198–213.

[6]Gutmann, D.H., and Kettenmann, H. (2019). Microglia/Brain Macrophages as Central Drivers of Brain Tumor Pathobiology. Neuron 104, 442–449.

[7]Quail, D.F., and Joyce, J.A. (2017). The Microenvironmental Landscape of Brain Tumors. Cancer Cell 31, 326–341.

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