速读摘要

作者揭示了二甲双胍在衰老机体中抑制年龄相关的炎症机制的分子机制。机体自然衰老的过程中,随年龄增长的慢性炎症反应很可能是限制人类一生健康状况的原因。这意味着,老年组的CD4+T细胞中具有较高的OXPHOS水平和较低的糖酵解水平,而二甲双胍可以改善这些指标。作者对线粒体内氧化还原指标进行了检测,结果发现,老年组中的CD4+T细胞中具有较高的ROS信号,且具有较高的ATP相关的呼吸作用。通过二甲双胍可以使得氧化还原平衡得以恢复,使得T细胞炎症水平得以改善。

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Cell Metab. | 二甲双胍修复衰老机体炎症机制

原创王初课题组CW 王初课题组

大家好,今天为大家推荐一篇发表在Cell Metabolism上的文章,文章通讯作者是美国肯塔基大学的Barbara S. Nikolajczyk教授,她们课题组专注于免疫代谢方面的研究。本文中,作者揭示了二甲双胍在衰老机体中抑制年龄相关的炎症机制的分子机制。

 

衰老是不可改变的危险因素,为机体自然地带来了衰老相关的疾病。机体自然衰老的过程中,随年龄增长的慢性炎症反应很可能是限制人类一生健康状况的原因。在以低水平炎症为特征的环境中,T细胞被认为是炎性细胞因子的主要来源。一类特定的T细胞亚群Th17,很可能就是造成此类炎症的关键源头,并且某些抗炎药物很可能具有延长机体健康寿命的能力。针对这一观点,本文中,作者对衰老相关炎症的分子机制进行了探索,并阐明了二甲双胍在抗炎过程中不可替代的作用。

 

二甲双胍改变了年龄相关的Th17细胞因子谱。作者针对年轻受试者(Y)与老年受试者(O)进行了细胞因子谱和生物信息学的分析,结果发现,老年组中产生了更多的Th17相关的支持炎症反应的细胞因子。此时,通过使用二甲双胍能够有效的降低这些细胞因子的产生,使得支持炎症的细胞因子恢复到年轻组的水平。

 

二甲双胍年龄化敏感机制与线粒体功能的紊乱有关。为了确定控制Th17炎症的二甲双胍敏感机制,作者对CD4+T细胞的线粒体功能指标进行了量化测定。结果显示,老年组相比年轻组来说,具有较高的OXPHOS,OCR:ECAR和质子泄漏水平,且还具有较低的膜电位。使用二甲双胍后,这些指标基本都能恢复到年轻组的水平。这意味着,老年组的CD4+T细胞中具有较高的OXPHOS水平和较低的糖酵解水平,而二甲双胍可以改善这些指标。

 

过高的OXPHOS需要相应的抗氧化剂的处理,才能维持线粒体的平衡。作者对线粒体内氧化还原指标进行了检测,结果发现,老年组中的CD4+T细胞中具有较高的ROS信号,且具有较高的ATP相关的呼吸作用。但是,此时,细胞中却缺乏足够的GSH和烟酰胺核苷酸转氢酶NNT,且MnSOD/SOD2的表达量也是偏低。因此,老年组的线粒体的氧化还原环境处于不平衡的状态。通过二甲双胍可以使得氧化还原平衡得以恢复,使得T细胞炎症水平得以改善。

 

于此同时,作者认为,这样的氧化还原的失衡与自噬通路相关。作者发现,老年组的CD4+T细胞中的线粒体更新与线粒体自噬过程存在缺陷,而二甲双胍能够有效的改善这种情况。靶向自噬的siRNA可怕破坏了年轻组的T细胞的氧化还原平衡,并且可以激活Th17调节因子STAT3可以激活Th17的表达谱,使得炎症上调。二甲双胍的加入可以使得STAT3 ser727和T705磷酸化水平下调,从而实现衰老相关的炎症的抑制。

 

综上,本文通过生化手段,揭示了衰老相关的慢性炎症反应的分子机制,并且阐明了二甲双胍在其中的潜在的重要生理学作用与意义。

 

文章作者:KLH

原文链接:

https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1550413120301972

原文引用:DOI: 10.1016/j.cmet.2020.04.015.

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