Cell Stem Cell | 王存玉院士团队发现明星分子BMI1的独特作用:肿瘤免疫功能

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基于PD1阻滞剂的联合疗法已被批准作为头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的一线治疗。但是,反应率仍然相对较低,HNSCC患者最终会复发。

2020年7月21日,中国工程院外籍院士王存玉团队在Cell Stem Cell 在线发表题为“BMI1 Inhibition Eliminates Residual Cancer Stem Cells after PD1 Blockade and Activates Antitumor Immunity to Prevent Metastasis and Relapse”的研究论文,该研究表明抗PD1和顺铂的联合治疗作用于HNSCC中的BMI1 + CSC,同时抑制了HNSCC的生长。相比之下,BMI1的药理和遗传抑制作用消除了BMI1 + CSCs并启用了PD1阻断疗法,从而抑制了转移性HNSCC,预防了HNSCC复发。除消除BMI1 + CSC外,BMI1抑制还通过募集和激活CD8 + T细胞来强烈诱导肿瘤细胞内在免疫反应。

从机制上讲,BMI1抑制通过刺激IRF3介导的转录并消除抑制性H2A泛素化而诱导CD8 + T细胞招募趋化因子。该研究结果表明,靶向BMI1除了清除CSC以外,还可以通过激活细胞内在免疫力并防止肿瘤复发。

癌症干细胞(CSC),也称为癌症起始细胞,与肿瘤的起始,生长和转移有关。越来越多的证据表明癌症干细胞可能与癌症治疗的耐药性以及复发有关。为了实现肿瘤的完全消除,必须基于癌症干细胞理论来靶向癌症干细胞。已发现Moloney鼠-白血病病毒插入位点1(BMI1)在包括头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)在内的多种人类癌症中控制癌症干细胞的自我更新和功能 。 

BMI1是多梳抑制复合物1(PRC1)的核心组件,它通过组蛋白H2A的单泛素化介导基因沉默。在异种移植裸鼠模型中,用小分子抑制剂PTC209靶向BMI1可以消除从人结直肠癌分离的癌症干细胞的自我更新。在自发形成的小鼠模型中使用体内谱系追踪,证明BMI1 + CSC负责HNSCC的起始,侵袭性生长和转移。靶向BMI1 + CSC与化学治疗药物顺铂协同抑制HNSCC的生长,从而表明联合治疗散发肿瘤和消除CSC可以达到更好的癌症治疗效果。

HNSCC是一种侵袭性恶性肿瘤,其5年生存率低且预后差,具有高度侵袭性并经常转移至宫颈淋巴结。程序性细胞死亡蛋白1(PD1)阻断与化学疗法相结合已被批准用于治疗复发或转移性HNSCC,并已显著改变了HNSCC的治疗前景。客观应答率不是很高,并且中位应答持续时间相对较短,这表明HNSCC可能对PD1阻断具有内在抗性并最终在治疗后复发。由于通常通过使用免疫缺陷小鼠模型来定义CSC,因此很大程度上未知基于PD1阻断的免疫疗法是否可以靶向CSC。

文章模式图(图源自Cell Stem Cell

越来越多的证据表明,CSC可能分泌各种生长因子和细胞因子来抑制免疫反应并促进免疫抑制肿瘤的微环境。已经发现,在胶质母细胞瘤和前列腺癌的CSC中,抗原加工和主要组织相容性复合物复杂分子的表达被下调。然而,PD-L1在人HNSCC和其他实体瘤的CSC中显示升高。最近,研究表明CSC通过表达CD80直接抑制细胞毒性T细胞活性并介导对过继性细胞毒性T细胞转移免疫疗法的肿瘤抗性。这些研究表明,靶向CSCs对于提高免疫疗法的疗效和预防肿瘤复发可能至关重要。

可用于完整肿瘤免疫微环境中CSC遗传谱系分析的有限模型系统阻碍了新型治疗策略的发展。尽管在癌症免疫疗法中取得了令人兴奋的进展,但尚无临床前或临床研究表明免疫检查点封锁可通过激活抗肿瘤免疫力消除CSC。最近,研究人员建立了由4-硝基喹啉-1氧化物(4NQO)诱导的HNSCC的Rosatd Tomato小鼠模型,该模型完全模拟了人类HNSCC的发展和转移,并允许研究人员在不受干扰的肿瘤免疫微环境中进行BMI1 + CSC的体内谱系追踪。

利用该模型,研究人员测试了基于PD1阻断的联合治疗能否消除BMI1 + CSC。该研究意外地发现,BMI1的药理或遗传抑制作用不仅有助于消除 BMI1+CSC,而且还通过激活肿瘤细胞内在免疫力来增强PD1阻断作用,从而抑制了转移性肿瘤的生长并防止了肿瘤的复发。该临床前研究为开发基于PD1阻断剂与BMI1抑制剂联合治疗的新临床试验奠定了重要基础。

参考消息:

https://doi.org/10.1016/j.stem.2020.06.022

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